hrvatski

Smještaj proteina APP u organelima endocitoznog puta u stanicama CHO NPC1-null

Posljednjih desetak godina, intenzivno se istražuje moguća uloga kolesterola u razvoju Alzheimerove bolesti. Epidemiološke studije koje uključuju terapije inhibitorima sinteze kolesterola u cilju usporavanja bolesti, te proučavanje hiperkolesterolemije kao rizičnog faktora idu u prilog toj tvrdnji. Nadalje, in vivo pokusi na transgeničnim miševima, te biokemijske studije in vitro potvrđuju da je povećano procesiranje proteina APP korelirano sa staničnim sadržajem kolesterola. Također, istraživanja bolesti Niemann-Pick tipa C (NPC), koja zbog nakupljanja kolesterola u kasnim endosomima/lizosomima pokazuje fenotip sličan Alzheimerovoj bolesti, opet pokazuju povezanost kolesterola i sinteze peptida Aβ, ključnog faktora u razvoju AB. Iako brojne studije upliću poremećenu homeostazu kolesterola s povećanim procesiranjem proteina APP, molekularni mehanizam tog efekta je još uvijek nepoznanica. Cilj ovog rada je bio istražiti je li nakupljanje kolesterola u bolesti NPC utječe na smještaj proteina APP, njegovog odsječka C99, te aktivnog centra γ-sekretaze proteina PS1 u organelima endocitnog puta, što naposljetku dovodi do povećane sinteze peptida Aβ. Pokazano je da: • stanice CHO NPC1-/- predstavljaju dobar model bolesti NPC: pokazuju znatno povišenu razinu ukupnog kolesterola u kasnim endosomima u odnosu na stanice CHOwt, te imaju značajno povišenu razinu odsječka C99 u odnosu na stanice CHOwt, što je u skladu s već objavljenim rezultatima, • nakupljanje kolesterola u kasnim endosomima stanica CHO NPC1-/- uzrokuje pomak u distribuciji odsječka C99 prema kasnim endosomima u stanicama CHO NPC1-/- u odnosu na stanice divljeg tipa (CHOwt). • nakupljanje kolesterola u kasnim endosomima stanica CHO NPC1-/- uzrokuje pomak u smještaju proteina PS1 prema kasnim endosomima u stanicama CHO NPC1-/- u odnosu na stanice CHOwt. Ukratko, rezultati ukazuju da nakupljanje kolesterola u stanicama CHO NPC1-/- uzrokuje pomak u transportu proteina C99/PS1 iz ranih prema kasnim endosomima. Pomak proteina APP nije zamjećen, moguće zbog njegovog povećanog procesiranja β-sekretazom. Kolesterol bi mogao na indirektan način modulirati preraspodjelu proteina PS1, te njegovog supstrata odsječka C99, na način da dolazi do povećanog konkata supstrata (C99) i enzima (PS1) u kasnim endosomina što rezultira povećanim procesiranjem odsječka C99, odnosno povećanim stvaranjem peptida Aβ. Ovi rezultati doprinose rasvjetljavanju mehanizma utjecaja kolesterola na nastanak AB, te ukazuju da bi održavanje homeostaze kolesterola moglo utjecati na prevenciju ili progresiju Alzheimerove bolesti.

Niemann-Pick bolest tipa C; Alzheimerova bolest; kolesterol; protein NPC1; APP; prekursor proteina amiloid-β; amiloid-β; protein presinilin 1; odsječak C99

nije evidentirano