hrvatski

Farmakogenetika antipsihotika: utjecaj varijanti gena za katehol-o-metil-transferazu (COMT) na odgovor za antipsihotike

Farmakogenetika je važna grana istraživanja u kojoj se na osnovi genetičkih informacija predviđa kod koje će se bolesne osobe poboljšati kliničko stanje i simptomi nakon primjene određenih lijekova1. Preduvjet takvih istraživanja je poznavanje molekularnih puteva uključenih u mehanizam djelovanja lijekova. Farmakogenetska istraživanja antipsihotičkih lijekova baziraju se na istraživanju poremećene funkcije dopaminergičkog (DA) sustava, te na istraživanju CYP obitelji enzima koji sudjeluju u razgradnji najvećeg broja antipsihotičkih lijekova1. Katehol-o-metil-transferaza (COMT) je enzim koji metabolizira mnoštvo biološki aktivnih katehol-substrata kao što su adrenalin, noradrenalin, DA i kateholoestrogeni2. COMT dokida djelovanje DA razgradnjom koja je najviše izražena u prefrontalnom korteksu gdje je dopaminergički transporter slabo zastupljen. Budući da svi poznati antipsihotici djeluju i putem DA sustava, COMT je važan čimbenik koji utječe na djelovanje antipsihotičnih lijekova. Humani COMT gen je lociran na kromosomu 22, q11.2 regiji gdje kodira dva proteina, topivi COMT (S-COMT) i COMT vezan za membranu (MB-COMT) 2, 3. Postoji funkcionalni polimorfizam COMT gena (Val108/158Met) gdje se na poziciji 108 odnosno 158 metionin (Met) zamjenjuje valinom (Val). Taj se polimorfizam, radi toga što Met homozigoti imaju 3-4 puta manju aktivnost COMT enzima, smanjenu razgradnju DA i noradrenalina, više koncentracije DA i noradrenalina nego Val homozigoti2, 3, često povezuje s različitim psihijatrijskim poremećajima kao što su shizofrenija, bipolarni afektivni poremećaj, obsesivno kompulzivni poremećaj, anksiozni poremećaj, poremećaj pažnje s hiperaktivnošću, ovisnosti, anoreksija nervoza i neurodegenerativne bolesti kao što je Parkinsonova bolest4. COMT Val108/158Met polimorfizam povezan je s nasiljem, homicidnim, suicidalnim i agresivnim ponašanjem u shizofreniji. Osim toga, haplotipska frekvencija značajno varira u različitim populacijama4. Postoje studije koje su pokazale kako genetičke varijante COMT Val108/158Met polimorfizma utječu na odgovor na antipsihotičke lijekove1. U bolesnika bijele rase sa shizofrenijom, pronađeno je da nosioci Met/Met genotipa imaju lošiji odgovor na antipsihotike prve generacije prema nosiocima Val/Val genotipa5, ali i da nosioci Val/Val genotipa pokazuju teže psihotičke simptome i lošiji odgovor na neuroleptike nego Met nosioci6. Nosioci Met alela pokazuju kognitivno poboljšanje prema nosiocima Val alela nakon liječenja klozapinom7. Kod prve epizode shizofrenije, bolesnici s Val/Val genotipom imaju lošiji odgovor na liječenje olanzapinom8, a posebice slab odgovor u smanjenju negativnih simptoma8. Međutim, pokazano je također da ne postoji povezanost COMT Val108/158Met genotipa i odgovora na različite antipsihotike i klozapin9. Kod žute rase bolesnici sa shizofrenijom rezistentnom na liječenje, nosioci Met/Met genotipa, primaju značajno veće doze neuroleptika nego nosioci Val/Val genotipa i češće razvijaju rezistenciju na liječenje10. S druge strane, Met homozigoti su u odnosu na Val nosioce značajno smanjili sve shizofrene simptome, posebice negativne, nakon terapije risperidonom11. Predočeni rezultati upućuju da COMT Val108/158Met polimorfizam utječe na osjetljivost za razvoj psihotičkih poremećaja, modifikaciju tijeka bolesti i kliničkog odgovora, odgovora na liječenje i nuzpojave lijekova. Budući da na taj polimorfizam utječe rasa, spol i mnogi drugi čimbenici, daljnje studije su potrebne, sa puno većim uzorcima, kako bi se temeljem genetičkog testiranja validirala strategija selekcije i doze antipsihotika koja je potrebna da određena individua dobro odgovori na antipsihotik, bez nuzpojava te da se na taj način provede personalizirana medicina, odnosno individualno liječenje temeljeno na genetičkim rizičnim čimbenicima1.

COMT polimorfizam; odgovor na lijekove; antispihotici; shizofrenija

nije evidentirano