hrvatski

Sinteza i antimalarijsko djelovanje konjugata aminokiselina i primakina

Prema izvješću Svjetske zdravstvene organizacije, samo u 2015. godini od malarije je oboljelo preko 212 milijuna ljudi, a umrlo 429 000, zbog čega malarija još uvijek predstavlja jednu od najsmrtonosnijih bolesti u svijetu [1]. Primakin (PQ) je 8-aminokinolinski antimalarik djelotvoran protiv svih vrsta plazmodija koji uzrokuju malariju u ljudi, uključujući multirezistentne sojeve P. falciparum te je jedini dostupan gametocitocid čime se sprječava prijenos uzročnika s čovjeka na komarce, ali je slabo aktivan na nespolne krvne faze životnog ciklusa plazmodija. PQ je ujedno i jedini dostupan lijek koji djeluje na hipnozoite vivax i ovale malarije. Međutim, PQ povećava rizik od akutne hemolitičke anemije kod osoba s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze [2]. Osim toga, sve veći problem predstavlja rastuća otpornost Plasmodium vrsta na postojeću terapiju. Zbog svega navedenog i dalje je iznimno aktualna potreba za istraživanjem novih antimalarijskih lijekova. U ovom radu dizajnirani su i sintetizirani novi konjugati aminokiselina i PQ 5a-g kao potencijalni antimalarici. Konjugati 5a-g pripravljeni su aminolizom N-(1- benzotriazolkarbonil)-aminokiselinskih amida 4a-g uz PQ, a amidi 4a-g dobiveni su iz N-(1- benzotriazolkarbonil)-aminokiselinskih klorida 3a-c i odgovarajućih amina ili hidrazona. Provedeno je in vitro ispitivanje antimalarijskog djelovanja sintetiziranih konjugata na eritrocitne faze životnog ciklusa P. falciparum NF54 te su rezultati uspoređeni sa standardnim antimalarijskim lijekovima (PQ, klorokin, artesunat). Svi sintetizirani konjugati pokazali su podjednak učinak kao PQ, ali znatno manju citotoksičnost na L6 staničnu liniju (mioblasti štakora). Najpovoljniji indeks selektivnosti (SI), tj. omjer učinkovitosti i citotoksičnosti pokazao je spoj 5e – konjugat PQ s benzhidrilaminom i p- klorfenilglicinom (SI = 114). Zahvaljujući podjednakoj učinkovitosti na eritrocitne faze životnog ciklusa P. falciparum NF54 kao PQ, a manjoj citotoksičnosti (SI = 16, 9 – 114), pripravljeni konjugati 5a-g predstavljaju dobre kandidate za razvoj učinkovitih i sigurnih lijekova u terapiji malarije.

aminokiseline, primakin, antimalarijsko djelovanje, citotoksičnost

nije evidentirano